La Temporada 1980-81 de la Segunda División de México fue el XXXII torneo de la historia de la segunda categoría del fútbol mexicano.
El Atlético Morelia se proclamó campeón por primera ocasión, tras vencer al Club Deportivo Tapatío por 2-1 en la final por el título,[1] de esta forma el equipo michoacano logró retornar a la Primera División después de haber descendido en la temporada 1967-68.
[2] Los veinticuatro equipos se dividen en cuatro grupos de seis clubes, manteniendo los juegos entre los 24 en formato de todos contra todos a visita recíproca en 46 jornadas.
Los dos primeros lugares de cada agrupación se clasifican a la liguilla en donde los ocho clubes se reparten en dos grupos de cuatro conjuntos, siendo los líderes los que jugarán la final por el campeonato a visita recíproca.
Por su parte, el último lugar en puntaje descenderá a la Tercera División.