El Campeonato Provincial de Segunda Categoría de Santo Domingo de los Tsáchilas 2021 fue un torneo de fútbol en Ecuador en el cual compitieron equipos de la provincia de Santo Domingo de los Tsáchilas.

El torneo fue organizado por la Asociación de Fútbol No Amateur de Santo Domingo de los Tsáchilas (AFNATSA) y avalado por la Federación Ecuatoriana de Fútbol.

El torneo empezó el 13 de mayo y finalizó el 14 de agosto.

Participaron 8 clubes de fútbol y entregó tres cupos a los play-offs del Ascenso Nacional 2021 por el ascenso a la Serie B, además el campeón provincial clasificó a la primera fase de la Copa Ecuador 2022.

[1]​ El sistema determinado por la Asociación de Fútbol No Amateur de Santo Domingo de los Tsáchilas fue el siguiente: Fuente: Aso Santo Domingo, @AscensoEcuador, Vivo DeportesCriterios de clasificación: 1) Puntos; 2) Diferencia de goles; 3) Goles marcados