[3]​ Comenzó su carrera a los nueve años en la película de 1988 Rocket Gibraltar como la hija del personaje interpretado por Kevin Spacey y como la nieta del difunto Burt Lancaster.

Empezó colaborando en series de televisión como Blossom o Urgencias, llegando incluso a interpretar el papel de una joven Roseanne Barr en la serie estadounidense Roseanne.

Empezó a ganar reconocimiento tras su participación en la serie Popular, donde interpretó el papel de Carmen Ferrara, una chica que no llegaría nunca al grupo de los populares por su aspecto físico.

[3]​ Rue actuó como estrella invitada en la serie Dos hombres y medio como la hija pequeña de la asistente Berta, Naomi, la cual está embarazada y tiene su bebé en el sofá de Charlie.

Actuó en la comedia The Big Bang Theory como Stephanie, novia de Leonard Hofstadter, durante tres episodios.