Comenzó su carrera académica en 1898 en la Universidad de Palermo, enseñando derecho administrativo, y al año siguiente en la Universidad de Camerino.
A lo largo de su vida recibió numerosos honores: fue nombrado por el rey Vittorio Emanuele III caballero de la orden, caballero oficial, comendador, gran oficial y gran cordón de la Corona italiana.
También fue miembro del comité científico de la revista "Il diritto razzista".
El rey Víctor Manuel III, en cambio, se mostró mucho menos comprensivo con el jurista que había valorado favorablemente la institución del nuevo título, justificando así una inadecuada equiparación del dictador con el soberano, pronunciando estas palabras: "Los profesores de derecho constitucional, sobre todo cuando son oportunistas pusilánimes, como el profesor Santi Romano, siempre encuentran argumentos para justificar las tesis más absurdas: es su trabajo; pero yo sigo manteniendo mi propia opinión.
Santi Romano es conocido por ser el principal defensor, en Italia, de la teoría institucionalista del derecho: según esta doctrina la norma jurídica, a pesar de su importancia, no explica todo el mundo del derecho y, de hecho, para ser calificada como jurídica, debe provenir ya del derecho entendido en su aspecto fundamental.