Este municipio fue habitado por la etnia mixteca, perteneció al reino de Tututepec en un principio, y posteriormente al reino mixteco de Tlaxiaco, a quienes pagaban tributo.

El territorio elegido por Yaachihuidzo para fundar Zacatepec, entre los ríos Atoyaquillo y Reforma, cerca del cerro de campana; en aquel sitio se adoraba al dios local Ya-Koo (señor serpiente) por lo que sus habitantes eran llamados "los señores serpiente", tata-koo, que en lengua mixteca sé diría "los tata-coatl o tacuates".

Zacatepec fue después dominado por el imperio azteca y los pobladores pasaron a ser tributarios directos de aquellos.

En el municipio pueden encontrarse las siguientes especies: Flora: Pino, ocote, oyamel, encino, cubato, cuatololote, espino, tlachicon, parota, cacahuananche, drago, hormiguillo, matorrales, malvas y bejucos.

Fauna: Venado, conejo, ardilla, tigrillo, oso hormiguero, cascabel, masacoa, iguana, escorpión, tarántula, armadillo, tortuga terrestre, garza, zopilotes, gavilanes, zanates, lechuzas, murciélago, colibrí, puchuacas y lechuzas.