Fue conocido por su legendaria actuación en la obra teatral Enrique IV, de Luigi Pirandello.

Notable por su físico demacrado y por su delgadez, Sacha Pitoëff tenía también una dicción singular y una voz grave que le llevaron a menudo a interpretar personajes inquietantes en el límite de la locura (su físico le daba parecido con Laurent Terzieff, con el cual era a veces confundido).

En 1967 obtuvo su mayor éxito al interpretar y dirigir Enrique IV, de Luigi Pirandello, con Claude Jade en su primer gran papel.

Debutó en el cine en los años 1950 con la película en episodios de Claude Autant-Lara Les Sept Péchés capitaux.

Además de su carrera interpretativa, Sacha Pitoëff fue también profesor de la École d'art dramatique de la rue Blanche (actual ENSATT), en la cual tuvo como alumnos a Gérard Depardieu, Jean-Roger Milo, Jean-Pierre Thiercelin, o Niels Arestrup.