La ruta fue construida en los años 1974 e inaugurada en mayo de 1975.
En el año 1979 mediante el Decreto Nacional 1595[1] la jurisdicción de este camino pasó a ambas provincias del noroeste argentino: en Tucumán se la comenzó a denominar Ruta Provincial 365, mientras que en Catamarca se la nombró Ruta Provincial 48.
En 2012 la gobernadora catamarqueña Lucía Corpacci lanzó la pavimentación del corredor Aconquija (Catamarca)-Concepción (Tucumán) en la sección empalme Ruta Provincial 1 y puente del Río Potrero,[2][3] que tuvo una inversión de 44.5 millones de pesos y una extensión de 17.5 kilómetros, esto en el marco de un convenio entre la Provincia y Vialidad Nacional, el convenio establece que una vez concluidas y recibidas definitivamente las obras por parte de la Provincia, la ruta será transferida a Vialidad Nacional, con lo cual llevará la denominación de Ruta Nacional N.º 65.
[4] En Tucumán en 2013 el gobernador Dr Alperovich anunció el comienzo la obra del empalme entre la renovada ruta nacional 38 y la provincial 65, por donde se ingresa a la terminal de colectivos.
En el límite entre ambas provincias la ruta pasa por la Cuesta del Clavillo, que llega a los 1910 m s. n. m. En territorio tucumano la carretera pasa junto al parque nacional Campo de los Alisos.