En 2001, Oswalt fue llamado a Grandes Ligas y debutó el 6 de mayo.

También quedó de quinto lugar para el Premio Cy Young, el cual ganó Randy Johnson.

Nuevamente fue considerado para el Premio Cy Young, quedando de cuarto lugar junto a Éric Gagné, perdiendo otra vez ante Randy Johnson.

El 11 de junio inició un juego sin hits ni carreras ante los Yanquis de Nueva York, lanzando apenas la primera entrada y siendo apoyado por otros cinco lanzadores.

Quedó en tercer lugar para el Premio Cy Young, detrás de su compañero Roger Clemens y Randy Johnson.

También lanzó por primera vez en postemporada, registrando marca de 1-0 y 4.19 en tres aperturas.

Nuevamente finalizó en cuarto lugar para el Cy Young, ganado por Brandon Webb.

En 2007, fue nombrado como reemplazo para el Juego de Estrellas es sustitución del lesionado John Smoltz.