Las principales ciudades por las que pasa el río, en dirección aguas abajo, son Novomoskovsk (19 697 hab.

El Don se congela a finales de noviembre - principios de diciembre y dura unos 140 días en los tramos superiores y hasta 30-90 días en los tramos inferiores; en la parte baja nunca está congelado.

Administrativamente, el río discurre, aguas abajo, por los óblasts rusos de Tula, Lípetsk, Vorónezh, Rostov y Volgogrado.

El osetio, heredero del escita-sármata, contiene la misma raíz de la palabra дон ('río, agua').

Los ríos Dniéper, Dniéster, Donets y, posiblemente, el Danubio, tienen una etimología similar al escita-sármata,[5]​[6]​ ya que estaban ubicados en los territorios habitados por los escitas.

Donets es una forma diminutiva del nombre Дон, que se originó en el idioma ruso antiguo.

Heródoto, y más tarde Estrabón, describieron el Tanais como un río que fluye desde las regiones del norte.

Según la hipótesis de los kurganes, la región del Volga-Don sería la patria de los protoindoeuropeos alrededor del 4000 a. C., pueblo imprecisamente localizado al norte entre el mar Negro y el mar Caspio.

Jordanes, historiador del Imperio romano, en Getica (551) hace que el Tanais caiga desde los montes Ripeos.

[19]​ Según Plutarco y Eustacio de Tesalónica, el nombre griego derivaría del escita don o dan.

Ambrogio (Ambrose) Contarini escribe que los rusos reconocieron el Don como un río sagrado por su riqueza pesquera.

La fortaleza jázara de Sarkel fue utilizada para dominar este punto en la Edad Media.

Si bien el Don inferior era bien conocido por los geógrafos antiguos, sus tramos medio y superior no estaban cartografiados con precisión antes de la conquista gradual del área por parte de Moscovia en el siglo XVI.

En la literatura moderna, el Don es un tema central en las obras de Mijaíl Shólojov, escritor y premio Nobel.

Discurre por unas vastas llanuras aluviales en todo su recorrido, excepto en las cercanías de Kalach del Don, donde su valle se estrecha significativamente.

En ese lugar se encuentra instalado el conjunto arquitectónico «Fuente del Don».

[32]​[33]​ El Don discurre en sus inicios en dirección sur, pasando por la pequeña localidad de Yepifan (2237 hab.)

El Don vuelve a girar hacia el suroeste, discurriendo por una región cada vez más árida y seca, y un poco antes de llegar a Kalach del Don (24 277 hab.

En este punto el Don alcanza la parte más oriental de su recorrido, acercándose tanto a la cuenca del Volga que ha permitido la construcción del canal Volga-Don, inaugurado en 1952, que, tras 101 km, permite llegar al Volga cerca de Svetly Yar y luego, aguas abajo, alcanzar el mar Caspio, siendo una de las principales arterias fluviales del país.

Llega luego a Rostov del Don, la principal ciudad de todo su curso (1 068 267 hab.).

En 1952 se inauguró el canal Volga-Don, que, tras 101 km, permite llegar al Volga cerca de Svetly Yar y luego, aguas abajo, alcanzar el mar Caspio, siendo una de las principales arterias fluviales.

El nivel de agua del río Don en esta zona se alcanza gracias a la presa de Tsimlyansk, finalizada en ese mismo año, que forma el largo embalse del mismo nombre.

La esclusa Kóchetovsky, construida en 1914–1919, se duplicó en 2004–2008, y está ubicada 7,5 km por debajo de la confluencia del río Séverski Donéts en el Don, y 131 km aguas arriba de Rostov, esta la esclusa Kóchetovsky.

Esta es la última esclusa en el Don; aguas abajo de Kóchetovsky, la profundidad necesaria para la navegación fluvial se mantiene mediante dragado.

Durante unos 130 km aguas abajo de la central hidroeléctrica de Tsimlyanskaya, la profundidad del río, necesaria para la navegación, se mantiene gracias a tres complejos hidroeléctricos con presas y esclusas: Nikolaevsky, Konstantinovsky y Kochetovsky.

[39]​[40]​ No hay más represas debajo del complejo hidroeléctrico Kochetovsky, y la profundidad navegable se mantiene mediante un dragado sistemático.

Los más comunes son las especies de peces pequeños: perca, rutilo, rudd, carpas, áspid, y entre las especies medianas y grandes (brema, lucioperca, siluros, lucio), los ejemplares grandes son cada vez menos comunes.

Una de las especies animales más comunes que viven cerca del Don es, sin duda, el sapo verde.

Allá por los años sesenta y setenta, algunos afluentes del Don, principalmente cerca del río Oskol, tenían marmotas bobak, corzos, jabalíes, y en algunos meandros se podía encontrar rata almizclera.

Entre las aves que han sobrevivido hasta ahora se encuentran varias especies de patos y playeros, así como cuervos, somormujos, carriceros tordales y las ya raras garzas, cigüeñas, grullas damisela.