Se encuentra en el área del valle de Punilla y es parte de la cuenca superior del río Suquía o Primero.
Es endorreico y de tipo torrentoso.
La naciente del Río San Francisco se encuentra en un paraje a la vera de la Ruta Nacional 38 entre las ciudades de Villa Giardino y La Cumbre, donde emerge a la superficie.
En su corto recorrido hasta el Río Cosquín que junto al Río Yuspe lo crean (en la región, se conoce a este punto como La Juntura de los ríos), recibe el aporte de varios pequeños riachuelos y arroyos, que no modifican su curso ni caudal.
Fluye de Norte a sur por el valle de Punilla, pasando por la ciudad de Villa Giardino, La Falda, Valle Hermoso, Casa Grande y Molinari, para, finalmente desembocar en la naciente del Río Cosquín.