Sus fuentes nacen en los cerros de la sierra Madre en los departamentos de Totonicapán (Momostenango, San Vicente Buenabaj, San Francisco el Alto) y Quetzaltenango (San Carlos Sija).
Corre por las ciudades de San Cristóbal Totonicapán, Quetzaltenango, y baja en una zona quebrada en El Palmar y Zunil donde se forman cascadas, hacia la planicie de la costa en Retalhuleu para desembocar en el océano Pacífico.
El río Samalá tiene una longitud de 145 km.
[2] Su proximidad al complejo volcánico Santa María - Santiaguito, con sus flujos de lava y lahar, resulta en un elevado riesgo de serias inundaciones.
En Zunil es aprovechado para generar energía hidroeléctrica en la planta hidroeléctrica Santa María, la que entró en operación en 1927.