El excéntrico Capitán Jack Sparrow (Johnny Depp) se ve atrapado en otra enrevesada red de intrigas sobrenaturales.

Bill Turner le recuerda a Jack que hace tiempo, Jones sacó el barco Perla Negra del fondo del mar para Jack y ambos hicieron un trato: Jack sería el capitán del de dicho barco durante 13 años y luego se uniría a la tripulación de Jones para servirle durante 100 años.

Ya han pasado 13 años y Jack no ha cumplido su parte del trato, de modo que Jones le ha ordenado a su "mascota", un monstruo marino conocido como el Kraken, que hunda al barco Perla Negra junto con Jack devuelta al fondo del océano.

Por otro lado, Will también llega poco después a la Isla el Pelegosto traído por pescadores haitianos, luego de buscar el rastro de Jack previamente en Isla Tortuga y otros sitios donde posiblemente podría haber estado, pero es capturado también por los nativos y llevado prisionero con la tripulación del barco.

Jack planea entregar a Will al Holandés Errante para saldar su deuda por él y que Jones lo deje en paz.

Jack envía a Will al barco encallado y Will encuentra algunos supervivientes del naufragio, justo en ese momento el verdadero Holandés Errante surge de las profundidades y Will es capturado por la tripulación de Davy Jones, quien posteriormente se aparece en la cubierta de la nave naufragada y le pregunta a Will cual es su propósito en ese lugar, a lo que Will le responde diciendo: "Jack Sparrow, me envió a saldar su deuda", al escuchar esto Jones usa sus poderes para teletransportarse a la nave de Jack, quien justamente los vigilaba con su telescopio y hace un trato con Jack: si Jack consigue 100 almas para la tripulación del Holandés, Jones ordenará al Kraken que lo deje en paz.

Jack y su tripulación parten hacia Tortuga para conseguir hombres (quedándose Will como la primera alma y como parte de ese trato) para el Holandés, Will es obligado a permanecer en el Holandés, donde se reencuentra con su padre y mientras está en el Holandés, Bill se da cuenta de que Will nunca hizo el juramento por lo cual tiene posibilidad de escapar, pero horas después desafía a Davy Jones a un juego de dados llamado "juego de engaños" en el cual la apuesta es la siguiente: si Will gana la partida, Jones le entregara la llave del Cofre de la Muerte, pero si Will pierde la partida, estará condenado a ser parte del Holandés Errante por toda la eternidad, por lo que Jones acepta los términos del joven.

Justo cuando Jones y los demás miembros de la tripulación se retiran riéndose, Will inmediatamente le reclama a su padre sobre porque hizo algo tan tonto y arriesgado por él, pero Bill le menciona que él solo quería que Will ganara la partida, sin embargo Will le revela que la razón para desafiar a Jones era para descubrir la ubicación exacta de la llave.

Más tarde y con la ayuda de su padre, Will consigue robarle a Jones la llave del Cofre de la Muerte mientras dormía, dejando el dibujo de la llave en su lugar y escapa del Holandés, su padre le entrega un cuchillo y le advierte que busque tierra lo más pronto posible y que se quede ahí, pero antes se compromete a apuñalar el corazón de Jones, para liberar a su padre.

Jack, Will y Norrington pelean por la llave, ya que cada uno desea el corazón para un propósito diferente.

Jack, Elizabeth y Will regresan rápidamente al barco, pero Norrigton se queda en la isla con el Cofre haciéndoles creer a Jack, Elizabeth y Will que se enfrentaría a la tripulación del Holandés.

Sin embargo y para infortunio de la Perla, Jones decide llamar al Kraken, para que este vaya tras ellos.

Jack mientras está en el bote observa como su barco es destruido por el Kraken, pero después de pensarlo por unos minutos decide regresar, mientras tanto Elizabeth y Will intentan dispararle a la carga, pero los tentáculos del Kraken se los impide una y otra vez, hasta que Jack aparece tomando el rifle y le dispara a la pólvora logrando herir de gravedad al Kraken, que detiene su ataque solo por unos minutos.

La película cuenta con la ausencia temporal de Geoffrey Rush como el capitán Héctor Barbossa, que no aparece, hasta la escena final en un breve cameo.