Realizó estudios en Dijon y luego se mudó a París, donde diseñó grabados.

En 1784 ganó un premio para viajar a Roma, meta de todos los pintores académicos.

Prud'hon realizó un famoso retrato de la emperatriz Josefina (Louvre) así como del rey de Roma (Napoleón II); también diseñó decoraciones y muebles, incluso la cuna del infante imperial.

En sus últimos años, Prud'hon vivió una relación con una discípula, Constance Mayer, después de un matrimonio poco afortunado.

Es famoso principalmente por su obra Crucifixión (1822), que pintó para la catedral de San Esteban en Metz (ahora en el Louvre).