En 1963, a los 19 años, se casó con el jugador de fútbol Michael Henry, tuvieron una hija, Tracy, al año siguiente[2]​, y el matrimonio duró 3 años.

En 1971, Marshall se casó con el director y actor Rob Reiner, quien adoptó a su hija y del que se divorció en 1981.

[4]​ Tras varios papeles en cine y televisión, a finales de los 80 dirigió tres películas taquilleras: Jumpin' Jack Flash, protagonizada por Whoopi Goldberg; Big, uno de los primeros éxitos de Tom Hanks, y Despertares, con Robert De Niro y Robin Williams.

Otras de sus películas fueron A League of Their Own (Ellas dan el golpe o Un equipo muy especial), con Tom Hanks, Geena Davis y Madonna, y The Preacher's Wife (La mujer del predicador), con Denzel Washington y Whitney Houston.

[3]​ A los 75 años, Penny Marshall murió en su casa de Hollywood Hills en California debido a complicaciones derivadas de la diabetes que padecía.