Los Ross reconocieron en la pequeña su talento interpretativo y la promocionaron como actriz infantil, aunque con métodos que a menudo rayaban en la explotación.
Tres años después se descubrió que el concurso había sido amañado y fue llamada a testificar ante una comisión del Congreso por presunto fraude.
La serie fue coprotagonizado por William Schallert, que interpretaba al padre de Patty Lane, Jean Byron como su madre, Paul O'Keefe como su hermano y Eddie Applegate como su novio, Richard.
A pesar de estos éxitos, Duke se sentía profundamente infeliz durante su adolescencia.
En 1967, tras la cancelación de The Patty Duke Show, ella trató de dejar atrás sus éxitos infantiles y comenzar su carrera como actriz adulta al interpretar a Neely O'Hara en la versión fílmica del libro Valley of the Dolls.
La película fue un éxito de taquilla, pero fue destrozada por la crítica y tanto para el público como los críticos se les hizo difícil aceptar a la, hasta entonces, cándida adolescente como una estrella del canto alcohólica y adicta a las drogas, lo que casi termina arruinándole su carrera en aquella época.
Hoy en día esta película se ha convertido en un clásico del cine Camp (también debido, en gran parte, a la sobreactuación de Duke).
Posteriormente, Duke recibió su segundo Emmy por la miniserie televisiva Captains and the Kings en 1977, y su tercero en 1980 para la versión en TV de The Miracle Worker en la que interpretó a Annie Sullivan, mientras que Melissa Gilbert hizo el papel de Helen Keller.
Duke también cosechó algunos éxitos como cantante, entre ellos dos canciones que llegaron a estar, en 1965, entre las Top 40: “Don't Just Stand There” (# 8) y “Say Something Funny” (# 22).
En 1987 Duke reveló en su autobiografía que le diagnosticaron el síndrome maníaco-depresivo (ahora llamado trastorno bipolar) en 1982.
Su tratamiento, que incluyó el litio como medicamento y la terapia, logró estabilizar la vida de Duke, encaminándola hacia su recuperación.
En 1985 Duke fue elegida presidenta de la Screen Actors Guild, siendo la segunda mujer en ocupar ese cargo.
Ese mismo año también interpretó a la primera mujer presidenta de los Estados Unidos en la serie Hail to the Chief.