Nacido Prospero Lorenzo Lambertini, pertenecía a una noble familia de Bolonia, en esos momentos la segunda ciudad más grande en los Estados Pontificios.

Realizó sus primeros estudios con los Padres Somascos de Bolonia, para ingresar luego en el Collegio Clementino de Roma, donde se graduó en retórica, filosofía y teología.

En 1694 se doctoró en derechos civil y canónico en la Universidad La Sapienza, también de Roma.

Compatibilizó su cargo supremo con la sede arzobispal de Bolonia, que mantendría hasta 1754.

Tomó bajo su protección personal a científicos de la talla del matemático, astrónomo y filósofo Ruggiero Ruđer Bošković, del historiador y arqueólogo Angelo Maria Querini, del también arqueólogo Johann Joachim Winckelmann, del polígrafo Ludovico Antonio Muratori, del físico Giovanni Poleni y de la matemática Maria Gaetana Agnesi, a quien llegó a ofrecer una cátedra en la Universidad de Boloña, en una época en que las mujeres no eran admitidas ni siquiera como alumnas.

También instituyó la Pontificia Accademia Archeologica, a la que encargó importantes excavaciones y la restauración del Coliseo.

También fundó en esta ciudad un museo arqueológico, al cual donó su importante colección de monedas del periodo imperial romano.

Tuvo especial trascendencia que implantara, de forma pionera en Europa, una vacuna antivariólica en todos los Estados Pontificios.

Ello había sido realizado extensamente por los jesuitas en sus misiones chinas y malabares.

Puede considerarse que esa postura intransigencia retardó, incluso anuló en determinados lugares, la evangelización de Extremo Oriente, pero también pudo evitar un sincretismo religioso[cita requerida].

Para esta biblioteca mandó traducir al italiano a los grandes autores franceses e ingleses, tanto religiosos como profanos.

En 1742 había ordenado la revisión del proceso contra Niccolò Paolo Andrea Coscia, cardenal del título pro illa vice de S. Maria in Dominica y arzobispo de Benevento, que había sido condenado por el anterior papa Clemente XII por delitos económicos.