En 2007, viajó por primera vez al espacio a bordo del transbordador espacial Discovery como especialista de la misión STS-120.

Esta misión de Nespoli en la Estación Espacial Internacional es denominada VITA.

Esta misión, denominada 'MagISStra', es el segundo vuelo de Paolo Nespoli en el espacio.

A principios de enero, Nespoli filmó la mayor parte del metraje del documental First Orbit y esto se le atribuye ser el director de fotografía.

Nespoli ha contribuido a la explotación científica del laboratorio europeo Columbus.

Durante la misión, Paolo participó en algunas actividades educativas: el programa educativo "Mission X: Train Like an Astronaut", que dio a los niños la oportunidad de seguir una iniciativa internacional en torno a la salud, el bienestar y la nutrición.