El edificio, diseñado por el arquitecto B. Marcus Priteca, fue el último teatro construido por el empresario de vodevil Alexander Pantages.Pero como muchos teatros durante la Gran Depresión, se vio obligado a economizar y comenzó a operar casi exclusivamente como sala de cine, aunque ocasionalmente ofrecía eventos en directo.Alexander Pantages vendió la propiedad en 1932 a la compañía Fox West Coast Theaters.En 1949, Howard Hughes adquirió el Hollywood Pantages para incluirlo en su Circuito Teatral RKO y movió sus oficinas personales a la segunda planta del edificio.En 1997, 4 años antes de comenzar su carrera artística estadounidense, la cantante y compositora colombiana Shakira realizó su presentación en Estados Unidos en el Hollywood Pantages; y en 2006, el grupo de pop mexicano RBD grabó su CD/DVD "Live in Hollywood" sobre su escenario.
