Después de realizar apariciones en anuncios publicitarios durante su preadolescencia, se mudó a Argentina en 1994 para continuar con su carrera.También fue nominada y obtuvo varios premios por su actuación como «Esperanza «la Monita» Muñoz en Sos mi vida, incluyendo un Martín Fierro a la mejor actriz de comedia.Cuando era pequeña, se trasladó con su familia al barrio Miraflores de los Ángeles en Málaga, España, donde vivió dos años para después regresar a su país.Oreiro se hizo dos análisis de ADN que dieron negativo, pero el caso llegó a tener una fuerte exposición mediática por ese entonces.[25] Oreiro tiene un vínculo muy estrecho con Rusia desde fines de los años noventa cuando se estrenó la telenovela Muñeca brava que protagonizó con Facundo Arana.Desde entonces ha realizado numerosos conciertos y giras por ese país, e incluso una miniserie de televisión llamada Al ritmo del tango.Firmó contrato con "Xuxa Producciones Internacional" para representar a la diva brasileña en países latinoamericanos y ganó un auto cero kilómetro.[29] Luego obtuvo pequeños personajes en telenovelas como Inconquistable corazón y Dulce Ana, ambas emitidas por la cadena de televisión Canal 9.[33] En 1998 protagonizó su primer largometraje Un argentino en New York, junto a Guillermo Francella, película que superó el millón y medio de espectadores.Su primer sencillo fue «Tu veneno» siendo la canción más exitosa del disco y de toda su carrera musical.[52] Ese mismo año lanzó su tercer material discográfico, Turmalina, con el cual emprendió una nueva gira internacional por Latinoamérica, Europa y Asia.[59] Un año después, se trasladó a Rusia por dos meses, con el fin de grabar la teleserie "Al Ritmo del Tango".Al año siguiente, recibió un Premio Martín Fierro en el rubro "Mejor actriz protagonista de comedia", por su actuación en la misma.[71] En Canal 7 condujo el programa Recurso natural, ciclo dedicado a temas ecológicos y al cuidado del medio ambiente.Durante ese mismo año, recorrió diversos festivales internacionales de cine presentando el filme dirigido por Adrián Caetano y que protagonizó, Francia.[95] Para la versión internacional de la ficción, Natalia interpretó la cortina musical del mismo nombre que el ciclo, compuesta por Coti Sorokin.En ella interpretó a Ariana, una mujer que en su juventud sufrió una violación, y años más tarde comienza una venganza contra los responsables.Más tarde ese año se estrenó el tema «To Russia With Love» para promocionar la tienda de ropa rusa Zarina.En 2009, el guionista y actor Lee Burns le propuso a Natalia protagonizar la película Freedom for Joe, basada en su libro homónimo.[152][153][154][155] Sería una producción de Awareness Entertainment dirigida por Steven Brinzwater y protagonizada por él mismo, Eric Matheny (J. Edgar), Robert Patrick (Terminator 2, X-Files, Die Hard), Anne Archer (Atracción fatal), David Palladino (NCIS: Los Ángeles), Beth Riesgraf (Leverage), entre otros.Ese mismo año recibió una oferta para protagonizar la película The Blue Mauritius bajo la dirección de Alexander Witt (Resident Evil: apocalipsis) - también una producción independiente- la cual aceptó.[157][158][159][160] Sin embargo algunos retrasos en el rodaje de esta película, hicieron que Natalia se dedicase a otros proyectos en cine.El proyecto estaba basado en la novela del mismo nombre de Adolfo Bioy Casares, y sería dirigido por Alejandro Chomski.[171][172][173] Los motivos estuvieron relacionados principalmente con la pandemia y su deseo de no alejarse de su familia por tanto tiempo, dado que la serie tenía originalmente tres temporadas, y por otro lado tampoco deseaba mudarse con su familia a Estados Unidos obligándola a abandonar su vida en Argentina.Con la misma marca lanzó al mercado una línea de zapatos, carteras, cintos, jeans, faldas, minifaldas, corsés y lentes.[185] En 2013 se convirtió en la cara del acondicionador Sedal, con la cual grabó un nuevo videoclip, que marca su retorno a la música.[190] Durante 2008 presentó un ciclo de TV sobre el cuidado del medio ambiente, Recurso natural, en la Televisión Pública.Entre los referentes artísticos de Oreiro se encuentran artistas tan variados como Janis Joplin, Pearl Jam, Joni Mitchell, Patricio Rey y sus Redonditos de Ricota, Ramones, Charly García, Sumo, Almendra, Sui Generis, Los Piojos y Fiona Apple.Natalia es considerada una de las artistas latinoamericanas más reconocidas en el mundo gracias a sus telenovelas y canciones.[205] En países como Rusia e Israel, debido al enorme éxito de sus telenovelas, muchos jóvenes comenzaron a estudiar el idioma español.
