Cuando accedió al trono, compró a base de oro a todos los aliados que pudo reunir contra Asiria.
En 691 a. C. consiguió una gran coalición formada por nómadas arameos y caldeos, pueblos de los Zagros, Parsuash, Anzan, Ellipi, y sobre todo, Elam.
La batalla fue muy dura, con grandes pérdidas por ambas partes, y sin claro vencedor.
Sin embargo, Senaquerib pudo rehacer sus fuerzas antes que sus rivales, y en 689 a. C. atacó de nuevo, logrando una clara victoria, en la que se apoderó de Babilonia e hizo prisionero a Mushezib-Marduk.
Esta actitud era una relativa novedad, aun dentro de la ferocidad de las guerras mesopotámicas, pues hasta entonces, los asirios habían distinguido entre el poder secular enemigo, y las ciudades santas y los dioses babilonios, que contaban con numerosos adoradores entre su propio pueblo, y que eran normalmente respetados.