La primera portada que le publicaron fue la del número 196; con Dominic Fortune, The Spirit y Doc Savage en noviembre de 1981.

En 1983, aceptó un trabajo de entintador en Marvel Comics, trabajando en Daredevil, Power Man & Iron Fist, y más tarde en títulos como The Incredible Hulk, Alpha Flight y la serie limitada Rocket Raccoon.

Hasta 1994, Mignola siempre había trabajado sobre personajes y creaciones de otros.

La serie sobre un investigador paranormal del infierno, el epónimo Hellboy, pronto demostró ser un éxito de público y crítica con su arte abstracto y horror al estilo de H. P. Lovecraft.

I. D. P., en español) con John Arcudi, que fue dibujado por Guy Davis y Mignola aportó la cubierta.