Enzi nació en Bremerton, Washington, se crio en Thermopolis, Wyoming y se educó en Sheridan High School, George Washington University y University of Denver.
Sirvió en la Guardia Nacional Aérea y ocupó cargos en el Estado de American Legion Boys, DeMolay International y la Cámara Júnior de los Estados Unidos.
Enzi fue elegido para el Senado de los Estados Unidos en las elecciones de 1996 después de derrotar al futuro senador John Barrasso en las primarias republicanas y a la secretaria de Estado Kathy Karpan en las elecciones generales.
Durante su mandato en el Senado, se desempeñó como presidente de los comités de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones y Presupuesto.
[2][3] En 2017, fue uno de los 22 senadores que firmó una carta pidiéndole al presidente Donald Trump que saque a Estados Unidos del Acuerdo de París, el cual busca reducir los efectos del cambio climático.