Hay muchas historias sobre el origen de la ciudad, pero cuenta el relato que fue fundada durante la dominación turca, en el siglo XVI.Su economía está basada en la pesca en la laguna: primero en pequeño formato y después se convirtió en un gran centro naval.Ya en el siglo XVIII los barcos de Mesolongi eran famosos por su capacidad para surcar los mares hasta el Océano Atlántico.La ciudad es conocida por el dramático sitio al que fue sometida por las tropas otomanas durante la Guerra de Independencia Griega en el 1826, sitio en el que falleció el poeta inglés George Gordon Byron (conocido como Lord Byron), considerado uno de los escritores más versátiles e importantes del Romanticismo, a donde había ido para defender la independencia griega y donde residía desde 1824.Este asedio se produjo tras los de 1822 y 1823, a los que la ciudad resistió.