La participación más importante en un escenario teatral fue en la compañía de revistas del Teatro Maipo encabezada por Gloria Guzmán en 1939.

La discográfica la llamó para registrar sus interpretaciones en los sellos RCA, Victor, Odeón, Sonolux, T. K. y HyR, llegando a grabar más de 240 temas.

Ya en la década de los 40, Mercedes Simone actuó con la orquesta integrada por Juan Cambón, Emilio Brameri y otros.

[7]​ Con fuerte presencia escénica, su estilo mesurado y su repertorio ecléctico, se adaptaba con facilidad a distintos géneros.

[6]​ Compuso, entre otros, los temas Angustias, Ríe payaso ríe, Zapatos blancos, Te quedás pa'vestir santos, Oiga agente, Inocencia, Gracias, gracias a Dios, Incertidumbre, Tu llegada y el popular tema Cantando.

Según Jorge H. Andrés, en un artículo del diario La Nación de 2004: «En el orden artístico fue tan genial que creó un estilo original y muy avanzado cuando no parecían quedar opciones novedosas para una mujer que interpretara tangos en la segunda década del siglo pasado, porque mientras que en materia de cantantes masculinos se trataba de Gardel, Corsini y Agustín Magaldi, aquella generación de cancionistas encabezada por Rosita Quiroga y Azucena Maizani fue no sólo más numerosa, sino también más diversificada».

[2]​ En 1966 abrió un local de tango llamado “Cantando", que funcionó durante dos años, y en donde se presentaba acompañada por el maestro Lucio Demare.

[9]​ Algunas de las canciones que interpretó y por las cuales sus versiones antológicas la convirtieron en una artista famosa:[10]​ Los largometrajes en los cuales intervino son:[11]​ A los diez años de su fallecimiento en su ciudad natal, La Plata, se realizaron distintos recitales y homenajes para mantener su imagen viva.