Desafortunadamente, Zero entra en una pelea con el Sigma Virus e involuntariamente lo esparce por toda la Tierra.

Si eso no fuera suficiente, Sigma planea hacer estrellar al Satélite Espacial Eurasia contra la Tierra, esparciendo aún más el virus, para despertar la verdadera forma de Zero.

Sigma le revela a X que la verdadera forma de Zero emerge cuando el Virus Maverick le da poder (esta mecánica se refleja en el juego, ya que al infectarse Zero se vuelve invulnerable).

También dice que esta persona se interesa por Zero "como si fuera su propio padre" y dice que él y X se conocen bien, porque fueron enemigos en el pasado (obviamente refiriéndose al Dr. Wily de la saga original de Mega Man).

Después de ser derrotado, Sigma decide que se llevará a Zero con él.

Para los principiantes, se le agregaron dos nuevas funciones: el auto-disparo, en donde los jugadores no necesitan presionar varias veces la misma tecla, y la recarga automática, en donde los jugadores no necesitan mantener presionada la tecla para hacer el ataque cargado.

Estas solo podrán ser adquiridas al enfrentarse a un maverick de nivel 08 como mínimo y se deberá esperar un poco para que sean hechas por Douglas.

También hay un tutorial incluido en el juego para entrenar con X o Zero antes de jugar en modo historia.

Si eliges a X aparecerá con la Fourth Armor del anterior juego, pero Zero pierde el Buster.

-Zero Infectado por el Virus Sigma pero Destruye Eurasia: Esto solo ocurre si lanzas la Nave antes de que consiguas sus 4 partes, Zero ya no será jugable, muere en la explosión y en la batalla y X pierde toda la memoria relacionada con Zero.

En 2001, Tanto Asia como Corea del Sur lanza este juego para PC, siendo la primera entrega con interfaz íntegramente en coreano.