Su primer papel protagonista fue el de Charlie Salinger en Party of Five en los años 1990, junto a Scott Wolf, Lacey Chabert y Neve Campbell; pero saltó a la fama por interpretar al doctor Jack Shephard en la serie de ABC Lost.

Otros trabajos suyos destacados son su papel protagonista en la serie Haunted y el telefilme Behind the Mask.

También ha participado en películas como Vantage Point (En el punto de mira en su traducción al español) y Speed Racer, en 2008.

En agosto de 2010 Fox viajó a la India como voluntario en un proyecto solidario llamado "Operación Smile" (Operación sonrisa), misión médica que se encarga de ayudar a cientos de niños que nacen con labio leporino y paladar hendido, donde sostuvo bebes y jugó con los niños mientras se preparaban para la cirugía, también observó y ayudó en las cirugías.

El filme está basado en una historia real desarrollada en los días posteriores a la Segunda Guerra Mundial.