Su padre murió cuando ella tenía sólo cinco años y toda la familia tuvo que contribuir para sacar la granja adelante.
Mary Lyon y Eunice Caldwell, la primera directora, dejaron Wheaton, junto con ocho estudiantes, para abrir el Mount Holyoke Female Seminary.
Durando aquellos primeros años, Mary Lyon fue desarrollando gradualmente su visión por el Mount Holyoke Female Seminary.
Para mantener los costes bajos, Mary Lyon pedía a las estudiantes que realizaran tareas domésticas.
Mary Lyon se anticipó al cambio en el papel de las mujeres y proporcionó a sus alumnas una educación que era comprensiva, rigurosa, e innovadora, con particular énfasis en las ciencias.
Se requerían siete cursos de ciencias y matemáticas para la graduación, un requisito inaudito en otras escuelas femeninas.
[1] Muchos edificios han sido denominados en su honor, incluyendo Mary Lyon Hall al Mount Holyoke College, construido en 1897 en el lugar del anterior edificio y que alberga oficinas universitarias, aulas, y una capilla.
[11] En 1905, Mary Lyon ingresó al Hall of Fame for Great Americanos en el Bronx (Nueva York).