Corrió en el Campeonato Nacional del USAC desde 1968 hasta 1973 con Penske, resultando quinto en 1972 y octavo en 1971.

En las 500 Millas de Indianápolis, fue novato del año 1969, clasificó en la primera fila tres veces, y fue ganador en 1972.

La violencia del impacto hizo que la valla metálica se viniera abajo con el peso de su March, acabando coche y piloto en el césped; Mark Donohue sufrió un choque hemorrágico cerebral y falleció en el hospital tres días después.

Sus conocimientos teóricos le permitieron destacar en la tarea de desarrollar automóviles, en contraste con otros pilotos que típicamente contaban solamente con experiencia práctica.

El piloto publicó junto a Paul Van Valkenburgh el libro The Unfair Advantage ("La ventaja injusta"), en el que describe dichas técnicas de desarrollo.