Fue postulado candidato del PRI a Gobernador de Tabasco en 1970 tras el fallecimiento en campaña del primer candidato nominado, Agapito Domínguez Canabal, y una vez electo sustituyó a Manuel R. Mora como gobernador de Tabasco el 1 de enero de 1971, cargo en el que permaneció hasta 1977, en una época de importantes cambios políticos y socioeconómicos.

[1]​ Durante su mandato se construyeron en Villahermosa, la capital del estado, la Ciudad Industrial, un Anillo Periférico y un Centro de Readaptación Social.

[2]​ Permaneció en la vida pública hasta poco antes de su muerte.

Mario Trujillo García fue una figura de gran prestigio dentro del PRI, cuya opinión se consultaba a menudo, y crítico con las corrientes tecnocráticas en la política.

[1]​ Dos de sus hijas, Georgina y Graciela Trujillo, tienen en la actualidad cargos políticos importantes.