Ese año, el gobierno de Massimo D'Alema lo confirmó como comisario italiano en la nueva comisión presidida por su compatriota Romano Prodi.

En ese cargo emprendió acciones contra el monopolio de Microsoft y bloqueó la fusión entre General Electric y Honeywell en 2001, hasta entonces la mayor operación industrial de la historia.

[3]​ El segundo gobierno Berlusconi no lo confirmó en 2004 y fue sustituido como comisario europeo por Rocco Buttiglione.

Sin embargo, Buttiglione no conseguiría el respaldo del Parlamento Europeo por lo que finalmente accedió al puesto Franco Frattini.

Incluso la revista Time le dedicó la portada como «el hombre que podía salvar Europa en tiempos desesperados».

El gobierno tuvo que enfrentarse en 2012 a una importante huelga encabezada por los tres mayores sindicatos del país, la CGIL, la CISL y la UIL, que se manifestaban contra la austeridad impuesta por el gobierno de Monti.

[17]​[18]​ Personaje hoy impopular por sus medidas de rigor y austeridad, Mario Monti se ha visto obligado a salir de la escena política, aunque no ha abandonado su escaño como senador vitalicio.