Dos meses después, debutaría en el Tour de Francia, quedando tercero en la clasificación final.

En el Tour de ese año protagonizó una intensa lucha por el maillot amarillo; aunque se mostró imbatible en la montaña, Jan Ullrich, muy superior en las etapas contrarreloj, supo limitar el tiempo perdido en los Alpes y Pirineos logrando la victoria final y relegando a Pantani al tercer puesto.

Aunque Ullrich trató de recuperar el tiempo perdido en la etapa posterior, que llegaba a Albertville (previo ascenso al durísimo Col de la Madeleine), la remontada no fue posible y Pantani se convirtió en el primer italiano, desde Felice Gimondi en 1965, en vestir el maillot amarillo en París.

Su logro fue notable, ya que durante muchos años el Tour había estado dominado por especialistas de la contrarreloj como Miguel Induráin, Jan Ullrich y Bjarne Riis; desde los tiempos de Pedro Delgado, ningún escalador había obtenido la victoria, y su éxito, en cierto modo, hizo resurgir la leyenda del especialista de la montaña.

La ventaja que obtuvo en las cumbres italianas, donde ganó 2 etapas, le permitió superar finalmente a especialistas de la contrarreloj como Alex Zülle y Pável Tonkov.

En un mano a mano en el ascenso al Mont Ventoux, consiguió escapar junto a Lance Armstrong, que resultaría vencedor final del Tour.

Al alcanzar la meta, Armstrong le cedió la victoria de etapa; sin embargo, Pantani no agradeció el gesto, originando las malas relaciones entre ambos, agravadas al referirse Armstrong a Pantani como el "Elefantino", un sobrenombre que odiaba.

A pesar de esas 2 victorias de etapa en el Tour, El Pirata se acabó retirando, totalmente hundido moralmente por su presunto dopaje.