En 2004, rompe con el senador Vélez, quien se retira del Partido Liberal, mientras Duque decide postular al Senado.

[cita requerida] En el Tercer Congreso Nacional Liberal, celebrado en Medellín en abril de 2007 es elegido con la mayor votación, como miembro de la Dirección Nacional Adjunta de su partido.

[cita requerida] Para las elecciones de 2010 postuló nuevamente su nombre a las listas del Senado por el Partido Liberal, sin embargo en esta ocasión no obtuvo la votación necesaria para mantener su curul.

Luego de que la Procuraduría destituyera a la senadora liberal Amparo Arbeláez Escalante por haber incurrido en irregularidades al suscribir un contrato mientras se desempeñaba como gobernadora del Quindío, Duque fue nombrado como reemplazo en la curul dejada por la destituida senadora, logrando regresar al Senado el 23 de noviembre de 2011.

El legado legislativo de Luis Fernando Duque García se identificó por su participación en las siguientes iniciativas desde el congreso: [3]​ Entre los cargos públicos ocupados por Luis Fernando Duque García, se identifican: