Su inicial estilo barroco, caracterizado por su sobriedad y academicismo, le sirvió para hacer la transición hacia el neoclasicismo, siendo el arquitecto oficial del papa Clemente XII.

En esos años de formación estableció una amistad duradera y colaboró con el afamado arquitecto Nicola Salvi y se afilió a la Accademia dell'Arcadia (con el nombre de Archimede Fidiaco[2]​).

Se distinguió como un arquitecto participando en los concursos para la fachada principal de San Juan de Letrán —que ganó Alessandro Galilei— y para la Fontana de Trevi —finalmente adjudicado a su amigo Nicola Salvi, que la adosará a la fachada sur del Palazzo Poli —, concursos que marcarían el renacimiento artístico de los Estados Pontificios bajo el gobierno ilustrado del papa Clemente XII; los proyectos vanvitellianos, que seguían las nuevas tendencias neoclásicas,[3]​ fueron muy apreciados en los ambientes más educados, pero el jurado tuvo a bien premiar proyectos que apoyaron el estilo barroco, aún plenamente vigente en Roma.

[4]​ Además del Lazareto, en Ancona también diseñó el Muelle Nuevo, su monumental entrada (el Arco Clementino) y la iglesia del Gesù, que con su fachada cóncava y elevada sobre el mar, reasume la curvatura de todo el puerto.

Así dio un anticipo de su gran habilidad como paisajista, la misma que desarrollará más adelante en el famoso Reggia di Caserta.

Vanvitelli hizo grabar una frase de buenos deseos en la piedra en latín: "Stet Domus, et Solium, et Soboles Borbonia, donec / Ad superos propria vi lapis hic redeat" "Que quede el palacio, el trono y la dinastía de los Borbones (a lo largo del tiempo), hasta que / esta piedra vuelva al cielo por su propia fuerza" El Palacio Real de Caserta, definida como la última gran creación del barroco italiano,[8]​ es sin duda su obra más importante.

Cuidadísimo en los detalles y articulado sobre cuatro patios monumentales, el edificio está enfrentado a un parque escenográfico, que aprovecha la pendiente natural del terreno para articularse en una gigantesca cascada artificial, marcada por una serie de fuentes con estatuas de mármol.

Después de su muerte[9]​ los trabajos del palacio fueron continuados por su hijo Carlo (Nápoles, 1739-1821).

En Caserta tuvo como ayudante a Francesco Sabatini, que será su futuro yerno al casarse con su hija Maria Cecilia, y que gracias a esos trabajos y su contacto con la familia real conseguirá que en 1760 Carlos de Borbón, ya rey de España desde 1759, le llame a Madrid y se convierta allí en su arquitecto real.