Una linfocitosis solo se puede llegar a diagnosticar con un análisis de sangre en laboratorio clínico, mediante un hemograma completo que en la actualidad, muchos están totalmente automatizados.

Se caracterizan clínicamente por fiebre y linfocitos atípicos en sangre (deberían superar el 10 % del total linfocitario para considerarlos significativos).

Las dos causas más frecuentes de mononucleosis son la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), detectándose con una prueba de anticuerpos heterófilos positiva, y por la infección por citomegalovirus (CMV) y otras que se suelen incluir como causantes de linfocitosis, siendo estas la toxoplasmosis, por adenovirus, por VIH, brucelosis, rubéola, varicela, por virus herpes simple, hepatitis víricas, tuberculosis, por ricketsias o paludismo, todas las cuales darían un Monospot negativo, por lo cual habría que hacer un diagnóstico deferencial entre estas, teniendo en cuenta también los falsos negativos que pudieren producirse con la Mononucleosis infecciosa.

Es el tipo más frecuente de leucemia en el adulto anciano, con mayor incidencia en el hombre que en la mujer.

No es infrecuente una historia previa de infecciones recurrentes, causadas por la inmunodepresión que suelen presentar estos enfermos.