Nacido en Centerville, Texas, en el seno de una familia humilde que integraba una comunidad agrícola; inicialmente aprendió a tocar la guitarra gracias a su hermano Joel ocho años mayor.
El 9 de noviembre de 1946 acompañados por un baterista graban varias canciones para el sello Aladdin que permanecieron archivadas durante algún tiempo ("Can't you do like you used to do", "West Coast Blues", "Katie Mae Blues", "I Feel So Bad" etc.).
Hopkins grabó más piezas para Aladdin en 1948, pero pronto sintió nostalgia por su lugar de procedencia.
Tocaba a menudo en clubs de Houston y alrededores, especialmente en Dowling Street, donde fue descubierto por primera vez.
Grabó sus éxitos “T-Model Blues” y “Tim Moore´s Farm” en los estudios de grabación SugarHill, en Houston.
En 1968, grabó el álbum Free From Patterns, acompañado por la sección rítmica del grupo de rock psicodélico The 13th Floor Elevators.
Viajó mucho por los Estados Unidos, y superó su miedo a volar para unirse en 1964 al Festival Americano de Folk Blues.
En 1962 los críticos musicales de la revista Down Beat le eligieron como el mejor vocalista del año y un año más tarde realizó su primera gira europea con el American Folk Blues Festival.