La relación entre ambos grupos fue intuida por Samuel Alejandro Lafone Quevedo en 1896, aunque el primer trabajo comparativo con cierta profundidad es muy reciente.

José Pedro Viegas Barros (en 1993-1994) comparó ambas familias y propuso un esbozo de reconstrucción del sistema fonológico, unas pocas decenas de similitudes gramaticales y unos setenta cognados.

Este estudio incluye datos no solo de las lenguas habladas actualmente sino también del abipón, el payaguá y el guachí (las dos últimas cuentan con muy poca documentación, y su inclusión en la familia debe considerarse más insegura).

[27]​ Previamente Morris Swadesh había conjeturado un grupo macro-guaicurú que incluía también a las lenguas mascoyanas y las lenguas charrúas, y Greenberg había especulado la posible existencia de un parentesco con las lenguas pano-tacanas,[28]​ aunque ninguna de estas dos propuestas tiene aceptación general.

[29]​ El siguiente cuadro compara los pronombres personales de las lenguas matacanas y guaicurúes: [30]​ Los numerales en diferentes lenguas mataco-guaicurú son:[31]​[32]​ Los términos entre paréntesis son préstamos léxicos del español y del portugués.