[3]​  Van Cleef recibió su primer papel como actor como George en la obra Our Town en el Little Theater Group en Clinton, Nueva Jersey.

[4]​ Su siguiente papel fue el del boxeador Joe Pendleton en la obra Heaven Can Wait.

[5]​ Sus duros rasgos y sus ojos penetrantes lo convertirían en el villano ideal para cualquier filme.

[6]​[4]​ Su primera película fue el wéstern clásico High Noon (1952), de Fred Zinnemann, en la cual interpretaba a un villano.

Lee Van Cleef también participó en un capítulo de la serie El Zorro (con Guy Williams), en la segunda temporada, interpretando a un villano.