En 1939 dirigió su primer largometraje, Zenobia, una comedia protagonizada por Oliver Hardy y Stan Laurel.
Al año siguiente, con el mismo protagonista, hizo su primera incursión en el cine negro con La gran amenaza.
En el año 1950 regresó al cine negro con Corazón de hielo, protagonizada por James Cagney.
En 1964 realizaría una de sus películas más recordadas, el western Río Conchos, protagonizada por Richard Boone, Stuart Whitman, Anthony Franciosa y Jim Brown.
Una vez más adaptó su cine a las modas: cuando la serie de James Bond triunfó en los cines, se creó un personaje similar, Derek Flint, interpretado por James Coburn, y del que Gordon Douglas dirigió su segunda película, In Like Flint.
La trilogía comenzó en 1967 con la película Hampa dorada, en la que Sinatra daba vida al detective Tony Rome, nacido de la pluma del novelista Marvin H. Albert.