En 1980 publicó su primer libro, La noche navegable, y en 1991 su primera novela El disparo de argón.

En 2004 publicó El testigo, con el cual obtuvo en España el Premio Herralde de novela, otorgado por la Editorial Anagrama.

Su monólogo Conferencia sobre la lluvia ha tenido montajes en México, España, Argentina, Chile, Colombia, Italia, Uruguay, Perú y Japón.

[5]​[6]​[7]​[8]​[9]​[10]​ Al respecto, ha señalado que el comportamiento humano en esos ámbitos ha dado pie a una civilización del equívoco, indicando que "no hay identidad a salvo" y que "cualquiera puede suplantar a cualquiera", preguntándose si los respaldos digitales no serán tomados en el futuro como fuentes fiables para desentrañar el pasado, como lo son para nuestras sociedades el código de Hammurabi, la piedra Rosetta o las inscripciones del palacio de Nabucodonosor II.

[8]​[9]​[10]​ En otras ocasiones, no obstante, se ha declarado un usuario asiduo de dicha página web, a la que incluso ha contribuido financieramente.

Es hincha del Barça, influenciado por el hecho de que su padre nació en aquella región.

[19]​[20]​ Juan Villoro es además maestro de la Fundación Gabriel García Márquez para el Nuevo Periodismo Iberoamericano y fue miembro del consejo rector del Premio Gabriel García Márquez de Periodismo que anualmente se entrega en Medellín.