El hacendado Juan Rodríguez Cabezudo tenía 22 años cuando conoció a Colón.
Entre los amigos que Cristóbal Colón tenía en Moguer, Cabezudo era sin duda un caso especial; él fue quien le proporcionó la cabalgadura para que Cristóbal Colón y fray Juan Pérez, se trasladara desde el Monasterio de La Rábida a la corte para exponer a los reyes católicos el plan de viaje del genovés y allanarle el camino para un posterior encuentro.
Volvió a encontrarse con él a su regreso del viaje descubridor dispensándole un trato especial, en cierta medida, de agradecimiento por el apoyo que le había prestado en momentos de extrema dificultad y rechazo por parte de los lugareños.
Ese fue el caso de su homónimo Juan Rodríguez Cabezudo, natural de Moguer, hijo de Antonia Hernández y Pedro Rodríguez Cabezudo, que se estableció en la ciudad de Guajocingo, en Nueva España, donde residió y tuvo sus negocios un largo período, entre 1582 y 1596, según se constata en las fuentes documentales coetáneas al personaje.
Fue testigo en los pleitos colombinos, como la mayoría de los informantes.