Entre 1583-1592 actuó como regente en nombre de su sobrino, el elector Federico IV del Palatinado.En 1564, Juan Casimiro se sugirió como novio para Isabel I de Inglaterra y le envió su retrato vía el cortesano escocés Sir James Melville.Juan Casimiro ordenó a su mujer bajo arresto domiciliario acusándola de adulterio.Su hijo, Luis VI, heredó la parte principal del Palatinado, incluyendo Heidelberg, y Juan Casimiro heredó una porción más pequeña, que se convirtió en el independiente Condado Palatino de Lautern (esencialmente consistente en la ciudad de Kaiserslautern y sus alrededores).El hermano de Casimiro, Luis, quien había sido secretamente educado por su madre en el Luteranismo, no hizo honor al deseo de su padre y en su lugar apoyó al Luteranismo.
