En 1999, es protagonista de la película Stuart Little, protagoniza a un niño cuya familia adopta un ratón hablante, un papel que repite en la película secuela de 2000.

Lipnicki también desempeñó el papel principal en la película de 2000, El pequeño vampiro y una estrella frente a Bow Wow en el año 2002 la película Like Mike, igual que se dio a conocer dos semanas antes de Stuart Little 2; tanto de las películas hizo relativamente bien en teatros, y Lipnicki se ha dado a conocer entre el público preadolescente, aunque no ha aparecido en una gran película, ya en libertad, centrándose sobre todo en cine independiente.

Jonathan también ha protagonizado en When Zachary Beaver Came to Town.

Lipnicki es conocido por sus contribuciones a la caridad, que han aparecido y/o hablado en eventos de la Fundación para la Investigación de Cáncer de Mama, Juvenile Diabetes Research Foundation, Starlight Children's Foundation y el NBA para lograr Leer.

Lipnicki, que tiene cuatro perros, también está involucrado en Grupos de los derechos de los animales, entre ellos Mascotas y sus Estrellas y la Nueces para Mutts.