Nacido en Rice Lake, Wisconsin (Estados Unidos), dirigió 100 filmes entre 1915 y 1938, debutando en la dirección en el año 1915 con el cortometraje Their Last Haul.

La última producción dirigida por él fue Block-Heads (1938), cinta protagonizada por Stan Laurel y Oliver Hardy.

John G. Blystone falleció en Los Ángeles, California, en 1938, a causa de un infarto agudo de miocardio.

Fue enterrado en el Cementerio Valhalla Memorial Park, en Hollywood.

[1]​ Blystone era hermano del actor Stanley Blystone y del ayudante de dirección Jasper Blystone.