A la edad de 14 años, fue elegido para la corte prusiana.
Pepusch permaneció como Director de la Academia hasta su muerte en 1752, tras la cual fue sucedido por Benjamin Cooke.
Fue empleado allí por James Brydges, 1.er Duque de Chandos.
Allí, en Cannons, trabajó durante un par de años junto a George Frideric Handel.
Aunque Pepusch ahora es más conocido por su arreglo de la música para The Beggar's Opera (1728), con el libreto de John Gay, compuso muchas otras obras, incluida música escénica y eclesiástica, así como conciertos y sonatas.