Originalmente un jardinero central, fue convertido a lanzador por su velocidad en el brazo mientras jugaba en la academia de los Houston Astros.

En el 2011 estuvo fuera del campo de juego debido a lesiones.

Santana ya con 37 años se lanzó por última vez profesionalmente en la zafra 2014-2015 durante 2.0 innings en el duelo contra los eternos rivales, Leones del Caracas y Navegantes del Magallanes.

Después de su retiro, Santana se ha dedicado a promover y consolidar una organización que lleva su nombre.

Cada año, en diciembre, Johan Santana Reparte Juguetes a los niños en el coliseo de su ciudad natal, Tovar.