Comenzó su carrera como actor después de mentir sobre ser un modelo profesional, lo cual le concedió un papel en la serie Baywatch, en la que debutó en 1999 y participó dos temporadas.

Más tarde, ganó popularidad interpretando a Ronon Dex en la serie de televisión Stargate Atlantis desde 2004 hasta 2009.

En 2011, siguió adquiriendo fama al interpretar a Khal Drogo en la serie Game of Thrones durante sus dos primeras temporadas.

No obstante, volvería dos años más tarde para grabar una película para televisión titulada Baywatch: Hawaiian Wedding.

Tras su éxito con la serie, la cadena Fox lo contrató para protagonizar la soap opera North Shore, en la que apareció en 21 episodios emitidos entre 2004 y 2005.

[2]​ En 2011, Momoa fue seleccionado por HBO para interpretar a Khal Drogo en la serie Game of Thrones, en la que apareció en 11 episodios durante sus dos primeras temporadas.

[10]​ También apareció en las películas Sugar Mountain (2016), Once Upon a Time in Venice (2017) y The Bad Batch (2017), que tuvieron críticas negativas.

[14]​[15]​ Al año siguiente repitió su papel en Justice League (2017), que recibió críticas negativas y no alcanzó las expectativas en taquilla.

[16]​[17]​ Posteriormente, volvió a interpretar al personaje, esta vez como protagonista, en Aquaman (2018), película que fue bien recibida por la crítica y se convirtió en un éxito en taquilla, tras convertirse en la quinta cinta más recaudadora del 2018, con más de $1.14 millones.

[30]​ En diciembre de 2024, Momoa fue elegido para interpretar al antihéroe Lobo en Supergirl: Woman of Tomorrow.