Comenzó en la vida política como vereador (legislador municipal en Brasil; en español, concejal) del Partido Demócrata Cristiano, entre los años 1948 y 1950, después que todos los miembros del Partido Comunista de Brasil perdieron sus derechos políticos.

Jânio fue elegido en 1960 por la UDN, derrotando el mariscal Henrique Teixeira Lott, del Partido Trabalhista Brasileño (PTB).

Pero no consiguió que fuera elegido el candidato a vicepresidente de su partido, Milton Campos.

La carrera meteórica de Quadros puede ser atribuida a su retórica populista y su comportamiento extravagante.

Pero esa independencia política no era bien aceptada por la derecha brasileña, que apoyó a Janio en su elección, y tampoco por los Estados Unidos.

Cuando Quadros renuncia, el vicepresidente João Goulart que debía sustituirlo de acuerdo con la Constitución, no puede hacerlo por dos razones, una inmediata y una política: se encontraba de viaje en el exterior (China) y, su nombre es vetado por los ministros militares.

Aunque los militares no le dejaron participar en política —fue uno de los tres presidentes brasileños que tuvo sus derechos políticos suspendidos por el golpe militar de 1964 (los otros fueron João Goulart y Juscelino Kubitschek)— para 1980 regresa a la palestra pública.

Se afilia al Partido Laborista Brasileño, y es candidato a gobernador de São Paulo en 1982, siendo derrotado por André Franco Montoro.

Así, se pudo presentar como candidato en 1982 a gobernador de São Paulo, pero perdió.