Waterston estudió en Yale, donde fue miembro de The Society of Orpheus and Bacchus, un grupo a cappella compuesto solo por hombres.

Cuando todavía estaba en la Universidad, pero habiendo ya aparecido en películas y televisión, formó la compañía de teatro Malaparte con numerosos amigos, incluyendo a Ethan Hawke y Robert Sean Leonard.

Waterston se hizo conocido tras interpretar a Gerard Pitts en la película de 1989, Dead Poets Society.

Como otros actores que viven en Nueva York, Waterston ha aparecido en diferentes papeles en la franquicia Law & Order tras los años.

También apareció en Law & Order: Special Victims Unit, en el episodio de 2008, "Inconcevible".