Para las elecciones de 1995 (las primeras del país con distintas candidaturas), se postuló en el seno del CCM como candidato a la Presidencia de la República.

A pesar de tener amplias posibilidades, las bases del partido influenciadas por los dirigentes históricos no le apoyaron y, por un mínimo resultado, fue declarado candidato oficial Mkapa quien ganó las elecciones en octubre.

La limitación a dos mandatos presidenciales le permitió a Kikwete presentarse sin oposición interna a las elecciones presidenciales de 2005 y ganarlas en una situación internacionalmente favorable para el país, tras llegar a acuerdos con el Fondo Monetario Internacional y el Banco Mundial para mantener y reforzar las políticas liberalizadoras tras los éxitos económicos, sobre todo de los últimos cinco años con crecimientos sostenidos del PIB de entre un 4,5 y un 6% anual a pesar de que Tanzania seguía siendo uno de los países más pobres del mundo y sufría graves problemas por la expansión de la pandemia del sida, que en 2005 afectaba al 10% de la población adulta del país.

La victoria el 21 de diciembre por casi un 78% de los votos fue contundente, pero no evitó que se volviera a culpar de fraude[1]​ las elecciones en Zanzíbar donde la oposición denunció amplias irregularidades, aunque los observadores internacionales las circunscribieron a casos puntuales en dicha zona.

Su mujer, Salma Kikwete, fue primera dama durante su mandato como presidente y en 2017 se convirtió en diputada, siendo la primera vez, desde la independencia de Tanzania, en que eso sucedía.