La primera piedra se colocó en 1402 en presencia del rey Martín I de Aragón, y se prolongaron hasta el siglo XVIII, por lo que el hospital combina elementos de estilo gótico, renacentista y barroco.

Las crujías se abren al patio mediante una sucesión de arcadas góticas, mientras que las galerías interiores aparecen cubiertas con crucería.

Ante todo, estableciendo una separación nítida entre las dependencias hospitalarias y la iglesia, que como ya se ha dicho quedó instalada en la esquina meridional del recinto, pero también permitiendo una ordenación racional de los restantes locales del edificio.

Las largas naves longitudinales permitían crear esos espacios de forma relativamente sencilla mediante tabiques de madera u otros materiales, mientras que el claustro facilitaba el acceso a las distintas dependencias.

A finales del siglo XIX, el hospital había quedado desbordado por el crecimiento de la ciudad y los nuevos avances en medicina e higiene, por lo que se decidió trasladarlo a una nueva sede: el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, que se construyó de 1902 a 1930.